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che durante gli attacchi di attività fisica, la miochina IL-6 soddisfi le tre caratteristiche principali di un allocatore di energia a breve termine: viene secreta dai muscoli in risposta a un deficit energetico, libera energia somatica attraverso la lipolisi e migliora l'assorbimento di energia muscolare e sottoregola transitoriamente la funzione immunitaria.Quindi estendiamo questo modello di allocazione dell'energia oltre la miochina IL-6 per reinterpretare i ruoli che IL-6 svolge nell'infiammazione cronica, nonché durante l'iperinfiammazione associata a COVID-19 e l'insufficienza multiorgano.IL-6 era originariamente caratterizzato come un fattore di differenziazione delle cellule B1.Da allora, la ricerca ha riformulato l'IL-6 come una citochina pleiotropica con ruoli nella risposta di fase acuta, ematopoiesi, mantenimento della massa ossea e muscolare scheletrica, attività del sistema nervoso centrale e metabolismo.Di conseguenza, è noto che più tipi cellulari, inclusi leucociti, adipociti e miociti, secernono IL-6 dove può agire in modo autocrino, paracrino o endocrino2,3,4.IL-6 è presente in diversi taxa5, ma tra le specie la proteina è molto variabile, con la sequenza di amminoacidi umani che è solo il 41% omologa alla versione murina6.Molecolarmente, IL-6 utilizza tre percorsi per segnalare intracellularmente (Fig. 1).La segnalazione classica dipende dal legame di IL-6 ai recettori IL-6 legati alla membrana (IL-6R) e dalla successiva attivazione della proteina transmembrana gp130.Poiché IL-6R è espresso solo su tipi cellulari selezionati, come epatociti, vari sottoinsiemi di leucociti, adipociti e miociti7,8,9, questo metodo di segnalazione è limitato.La trans-segnalazione si basa sui recettori solubili di IL-6 (sIL-6R) che sono generati dalla scissione di IL-6R da parte di metalloproteasi, come ADAM-10 e ADAM-17 (rif. 10), o attraverso lo splicing alternativo di IL- 6R RNA messaggero (mRNA)11.Una volta legato a IL-6, il complesso sIL-6R–IL-6 risultante interagisce con gp130 ampiamente espresso per aggirare i vincoli tissutali della segnalazione classica.Una varietà di recettori solubili gp130 modula quindi il grado di trans-segnalazione inibendo il complesso sIL-6R–IL-6 a vari livelli12.Recentemente è stata scoperta una terza via di segnalazione, la segnalazione a grappolo, che aggira anche i vincoli tissutali della segnalazione classica.In questo percorso, le cellule trasmittenti presentano un complesso IL-6R–IL-6 alle cellule riceventi, che induce l'attivazione del recettore gp130 sulla cellula ricevente13.Indipendentemente da come viene stabilito il complesso di segnalazione, la dimerizzazione della gp130 può attivare diverse cascate intracellulari, tra cui fosfatidilinositolo 3-chinasi (PI3K), protein chinasi attivata da AMP (AMPK) e Janus chinasi (JAK) – STAT (principalmente STAT3) pathways10,14.La segnalazione classica si basa sull'interazione del recettore dell'IL-6 legato alla membrana (IL-6R) e dell'IL-6 circolante.Il complesso risultante si associa quindi a gp130 onnipresente per produrre un segnale intracellulare attraverso le Janus chinasi (JAK).L'espressione di IL-6R è limitata a pochi tipi cellulari, inclusi miociti, epatociti e adipociti, limitando così gli effetti della segnalazione classica.La trans-segnalazione si verifica quando IL-6R viene convertito in un recettore solubile (sIL-6R) che può legarsi all'IL-6 circolante.Il complesso sIL-6R – IL-6 risultante si associa quindi a gp130 per segnalare a livello intracellulare.Pertanto, la trans-segnalazione è molto più diffusa e può verificarsi in qualsiasi tipo di cellula che esprime gp130, come cellule endoteliali, osteoclasti, miociti o epatociti.Poiché la produzione di sIL-6R è associata alla scissione enzimatica o allo splicing alternativo che si verifica nelle cellule immunitarie innate attivate, si ritiene comunemente che la trans-segnalazione potenzi gli effetti proinfiammatori di IL-6.Un ulteriore livello di regolazione è conferito dalle versioni solubili di gp130 (non raffigurate) che bloccano il complesso sIL-6R – IL-6 dalla segnalazione intracellulare.L'ultima modalità di segnalazione di IL-6 è la segnalazione di cluster.La segnalazione del cluster avviene attraverso la presentazione del complesso IL-6–IL-6R da una cellula trasmittente (ad esempio, cellula dendritica) a una cellula ricevente che esprime gp130 (ad esempio, cellula T).Questa modalità di segnalazione viene utilizzata principalmente per la segnalazione tra le cellule immunitarie.L'aumento basale di IL-6 è stato a lungo correlato con la gravità della malattia in diverse malattie, come l'artrite reumatoide (RA), il morbo di Crohn e l'aterosclerosi15.Nel caso dell'AR, IL-6 è causa della patogenesi della malattia e tocilizumab, un anticorpo monoclonale contro IL-6R, è usato per trattare le persone con la malattia16.Questi risultati hanno portato a IL-6 inizialmente classificato come una citochina proinfiammatoria.Ora, tuttavia, c'è un crescente consenso sul fatto che IL-6 abbia anche funzioni rigenerative e antinfiammatorie, specialmente quando secreta dal muscolo scheletrico durante l'attività fisica (PA)17.Gli effetti di IL-6 sul metabolismo sono similmente vari.Livelli elevati di IL-6 plasmatico aumentano la probabilità di sviluppare il diabete di tipo 218 e possono causare insulino-resistenza in diversi tessuti nei modelli cellulari e negli esperimenti sui roditori19,20.Nonostante questi effetti, IL-6 promuove anche processi anti-diabetogeni, come l'aumento dell'assorbimento muscolare di glucosio21, la stimolazione della secrezione di insulina pancreatica22 e la promozione della lipolisi e dell'ossidazione dei grassi23.Inoltre, IL-6 inibisce l'appetito24 e ritarda lo svuotamento gastrico, riducendo la glicemia postprandiale25.Oltre al metabolismo, l'IL-6 regola molteplici processi, tra cui l'ipertrofia muscolare scheletrica26 e il rimodellamento osseo27.Queste e altre funzioni (riassunte nella Tabella 1) sollevano la questione del perché questa citochina regoli così tanti tipi cellulari diversi in modi diversi e talvolta discrepanti.Mentre centinaia di studi hanno chiarito come funziona IL-6 in un'ampia gamma di contesti, qui integriamo dati metabolici, immunologici e fisiologici con una prospettiva evolutiva per tentare di spiegare perché questa molecola ha funzioni così disparate e apparentemente contraddittorie.Proponiamo che IL-6 si sia evoluto per modulare l'allocazione di energia in risposta allo stress metabolico in una gamma di tessuti, spiegando così i suoi diversi effetti in molteplici contesti.Per esplorare questa ipotesi evolutiva, esaminiamo come i principi della teoria della storia della vita suggeriscono un modello di IL-6 come allocatore di energia a breve termine.Successivamente, applichiamo il nostro modello alla secrezione di IL-6 da parte del muscolo scheletrico durante PA, di seguito denominata miochina IL-6.Quindi estendiamo il nostro modello all'inattività fisica e ad altri processi fisiologici che coinvolgono IL-6.Tutti gli organismi hanno riserve energetiche limitate da spendere per la crescita, il mantenimento somatico, l'immagazzinamento, l'attività fisica e la riproduzione.Secondo la teoria della storia della vita, la selezione naturale favorisce i meccanismi che allocano l'energia verso queste funzioni in modo differenziato durante il ciclo di vita per massimizzare il successo riproduttivo28.Di conseguenza, gli organismi alla fine traggono vantaggio dall'investire quanta più energia possibile per la riproduzione.Settimane o mesi di bilancio energetico positivo segnalano che è favorevole investire energia in una potenziale gravidanza e successiva lattazione oltre ai costi di mantenimento e attività di base.Numerosi studi sugli ormoni steroidei gonadici, proxy dell'allocazione di energia a lungo termine alla riproduzione, supportano l'ipotesi che l'allocazione di energia alla riproduzione sia sensibile alla disponibilità di energia nell'uomo ed è ritardata o ridotta dalla perdita di peso o da livelli elevati di PA29,30.Tuttavia, a breve termine, a volte senza preavviso, gli organismi hanno bisogno di percepire lo stress energetico causato dall'AP o da una risposta immunitaria e deviare rapidamente l'energia per sopravvivere.Sebbene i compromessi e i mediatori molecolari dell'allocazione dell'energia a lungo termine siano ben noti, le molecole che regolano l'allocazione dell'energia a breve termine e i compromessi che essa comporta sono relativamente poco studiate.Poiché i tempi sono così rapidi, nell'ordine dei minuti o dei giorni, prevediamo che gli allocatori di energia a breve termine condividano alcune caratteristiche distintive.Uno, hanno un'emivita breve per limitare la durata dell'allocazione di energia lontano dalla riproduzione.Secondo, si basano sulla liberazione dell'energia immagazzinata e sulla soppressione temporanea di funzioni superflue come la digestione per soddisfare l'acuta richiesta energetica.I più noti di questi allocatori sono gli ormoni e le catecolamine come il cortisolo e l'epinefrina che vengono secreti in risposta a fattori di stress energetici a breve termine come la PA prolungata o l'attivazione immunitaria.Qui, proponiamo di aggiungere IL-6 a quell'elenco.I precedenti tentativi di spiegare le funzioni pleiotropiche confuse di IL-6 sono dipese in gran parte da spiegazioni meccanicistiche.A causa dell'osservazione che la scissione enzimatica di IL-6R, la forma primaria di generazione di sIL-6R, è sovraregolata nei neutrofili attivati ​​e apoptosi nonché in presenza di CRP31,32, è stato suggerito che la dicotomia tra trans e la segnalazione classica può in parte spiegare i diversi effetti dipendenti dal contesto di IL-6, in particolare per quanto riguarda la sua dicotomia pro/antinfiammatoria10.Tuttavia, le differenze tra la segnalazione trans e classica spiegano solo come IL-6 possa avere effetti dipendenti dal contesto e non perché una citochina abbia molte funzioni oltre il sistema immunitario.Proponiamo che la spiegazione risieda nella capacità di IL-6 di coordinare l'allocazione di energia a breve termine, specialmente durante la PA di resistenza sostenuta e faticosa.IL-6 è un buon candidato per un allocatore di energia a breve termine per diversi motivi.Come altri allocatori di energia a breve termine, IL-6 ha un'emivita relativamente breve di circa 60 minuti durante l'infusione ricombinante nei roditori33.Curiosamente, l'emivita negli esseri umani può dipendere dal contesto;è più lungo per IL-6 prodotta da sepsi o guarigione chirurgica (100 minuti–15,5 ore)34,35 e più breve per miochina IL-6 (5 minuti)36.Myokine IL-6 svolge anche tre ruoli principali che sono caratteristici di un allocatore di energia a breve termine.In primo luogo, la produzione di miochina IL-6 durante la PA dipende dallo stress metabolico all'interno del muscolo37.In secondo luogo, la miochina IL-6 mobilita l'energia somatica immagazzinata dal muscolo adiposo e scheletrico, principalmente promuovendo la lipolisi23.Infine, la miochina IL-6 promuove l'assorbimento differenziale dell'energia somatica liberata nei miociti aumentando la sensibilità all'insulina muscolare38 e sottoregolando transitoriamente l'infiammazione (Fig. 2).a, Rilevamento di energia.I componenti fisiologici dell'attività muscolare prolungata, come l'accumulo di acido lattico e la produzione di specie reattive dell'ossigeno (ROS) insieme all'esaurimento del glicogeno muscolare, segnalano che le riserve di energia intramuscolare sono esaurite e precipitano la secrezione di miochina di IL-6.b, Liberazione dell'energia.Quando la miochina IL-6 viene rilasciata in circolazione, libera energia somatica per il muscolo contraente sovraregolando la lipolisi e la gluconeogenesi in tutto il corpo.Inoltre, la miochina IL-6 agisce indirettamente per aumentare il catabolismo e la mobilitazione dell'energia inducendo la secrezione di cortisolo (non raffigurato).c, Allocazione dell'energia.Allo stesso tempo, la miochina IL-6 aumenta l'assorbimento di energia da parte del muscolo attraverso l'aumento della sensibilità del recettore dell'insulina, dell'espressione di GLUT4 e possibilmente dell'espressione del trasportatore di acidi grassi.L'evidenza suggerisce che alloca anche energia al muscolo indirettamente sottoregolando transitoriamente altri processi che consumano energia, come l'attività immunitaria (non raffigurata).L'energia assegnata al muscolo da IL-6 durante e dopo l'attività viene utilizzata per alimentare la contrazione muscolare ed è probabilmente importante per il recupero e la riparazione muscolare.SCFA, acidi grassi a catena corta.In precedenza abbiamo proposto che la miochina IL-6 agisca come un sensore di energia per i muscoli37.I primi lavori hanno dimostrato che la miochina IL-6 è secreta direttamente dai miociti ed è altamente sensibile allo stimolo PA, aumentando fino a 100 volte rispetto ai livelli basali di <5 pg/mL17.Inoltre, a differenza dell'IL-6 derivata dai leucociti, la trascrizione e la successiva secrezione della miochina IL-6 si verificano in assenza della secrezione di TNF-α e IL-1β39 (Fig. 3).Durante un periodo prolungato di PA da moderata a vigorosa, i livelli plasmatici di IL-6 aumentano in modo esponenziale e raggiungono il picco immediatamente dopo la cessazione della PA40.L'entità dell'aumento dipende fortemente dalla durata, dall'intensità della PA e dalla massa muscolare impegnata nella PA17, fattori che regolano anche il grado di dispendio energetico.Dopo la PA, l'aumento della clearance epatica41 più una cessazione della secrezione di miochine provocano una riduzione dei livelli plasmatici di IL-6 al valore basale nel giro di poche ore.A parte la cinetica della miochina IL-6 durante la PA, la regolazione molecolare della secrezione fornisce la prova che la miochina IL-6 è un sensore di energia.a, Nella risposta immunitaria di fase acuta, le proteine ​​patogene attivano il sistema immunitario innato e avviano una risposta citochinica mediata da NF-κB che coinvolge TNF-𝛼, IL-1 e IL-6.b, Al contrario, la secrezione di miochina IL-6 è indotta in assenza di TNF-𝛼 e IL-1, portando a un netto beneficio antinfiammatorio.Questa figura è stata adattata, con autorizzazione, dal rif.139.La produzione di IL-6 durante la PA è principalmente controllata a livello di trascrizione.Si pensa che vari meccanismi molecolari legati allo stress controllino la trascrizione dell'mRNA di IL-6 durante l'esercizio, ma qui ne evidenzieremo solo alcuni.La segnalazione di Ca2+ sembra svolgere un ruolo importante nella trascrizione dell'mRNA di IL-6 indotta da contrazione.Ripetute depolarizzazioni di membrana aumentano il Ca2+ intracellulare e nucleare attraverso l'attivazione della cascata PI3K42.In definitiva, l'aumento della segnalazione di Ca2+ guida la trascrizione di IL-6 attivando fattori di trascrizione tra cui la proteina attivatrice 1 (AP-1)42.La depolarizzazione della membrana può anche aumentare la fosforilazione sulla c-Jun N-terminal chinasi (JNK), che attiva anche AP-1 (rif. 43).Tuttavia, se l'esercizio continua, la produzione di IL-6 si basa su segnali di stress energetico, come l'esaurimento del glicogeno muscolare44, l'accumulo di acido lattico45 e la segnalazione redox46.In uno studio, i partecipanti che hanno esaurito preventivamente il glicogeno muscolare in una gamba prima di un esercizio estensore a due gambe hanno mostrato una maggiore trascrizione dell'mRNA di IL-6 e rilascio di miochina IL-6 nella gamba impoverita di glicogeno44.I meccanismi alla base di questo effetto rimangono inconcludenti ma possono comportare la perdita dell'inibizione del glicogeno sulla segnalazione di AMPK47,48 o la fosforilazione nucleare di p38 MAPK a bassi livelli di glicogeno49.Anche la manipolazione sperimentale del flusso di energia verso un muscolo durante la PA può influire sul rilascio di miochina IL-6.Aumentare il deficit energetico bloccando la lipolisi aumenta la miochina IL-6 (rif. 50) mentre la riduzione del deficit energetico attraverso l'integrazione continua di carboidrati attenua la secrezione51.Inoltre, quando il muscolo diventa più efficiente dal punto di vista energetico durante l'allenamento, il rilascio di miochina IL-6 viene drasticamente ridotto.In uno studio, la risposta dell'IL-6 all'AP dopo un regime di allenamento di 10 settimane non era significativamente diversa dallo stimolo dell'esercizio pre-allenamento nonostante un aumento del 44% del carico di lavoro assoluto52.Complessivamente, è chiaro che la secrezione di miochina IL-6 durante la PA è legata alla richiesta di energia intramuscolare.Una volta rilasciata, la miochina IL-6 soddisfa la seconda caratteristica di un allocatore di energia a breve termine liberando energia dalle riserve somatiche per soddisfare le richieste energetiche muscolari.Il più importante meccanismo di questo tipo è la lipolisi.Le infusioni di IL-6 in soggetti a riposo a dosi (>100 pg/mL) simili a quelle misurate nell'esercizio aerobico prolungato (~80 pg/mL53,54) aumentano la lipolisi sia nel tessuto adiposo che in quello muscolare23,55,56.Per studiare gli effetti della miochina IL-6 sulla liberazione di energia nell'esercizio degli esseri umani, i ricercatori usano spesso il tocilizumab per inibire la segnalazione di IL-6.Uno studio recente che utilizza questo approccio ha mostrato che la somministrazione di tocilizumab durante un periodo di esercizio di 90 minuti ha ridotto la mobilizzazione degli acidi grassi sia negli uomini magri che in quelli che presentano obesità57.Inoltre, un piccolo studio a lungo termine sull'uomo che ha somministrato ai partecipanti (n = 13) tocilizumab durante un intervento di allenamento in bicicletta di 12 settimane ha dimostrato che l'inibizione dell'IL-6 preveniva la perdita di grasso viscerale osservata nel gruppo di esercizio con placebo (n = 14) e risultava nel guadagno di grasso viscerale paragonabile a quello dei partecipanti al controllo che non esercitano56.Oltre a liberare energia dal grasso, la miochina IL-6 può anche aumentare l'apporto di glucosio nel sangue per alimentare la PA sostenuta.La prova più convincente di questo effetto viene da uno studio che ha manipolato i livelli di IL-6 durante PA a bassa e alta intensità.I partecipanti allo studio hanno pedalato per 2 ore in 3 occasioni separate ad alta intensità (70% consumo massimo di ossigeno (VO2 max)), a bassa intensità (40% VO2 max) ea bassa intensità con infusione di IL-6 esogena per imitare l'IL-sistemica 6 livello durante PA ad alta intensità.Durante la condizione con infusione di IL-6, i tassi di comparsa e smaltimento del glucosio sono entrambi aumentati58, suggerendo che IL-6 contribuisce alla gluconeogenesi e allo smaltimento del glucosio durante l'esercizio, un probabile adattamento per migliorare l'allocazione di energia ai muscoli durante un'intensa PA.Oltre ai suddetti percorsi diretti, la miochina IL-6 libera energia indirettamente attraverso l'azione di altri ormoni.Diversi studi precedenti hanno scoperto che le iniezioni acute di dosi elevate di IL-6 ricombinante (da 594 a 3.500 pg/mL) in soggetti a riposo aumentavano indirettamente i livelli di glucosio nel sangue inducendo la secrezione transitoria di glucagone59,60.Tuttavia, studi più recenti con dosi più basse (da 42 a 220 pg/mL) non hanno riscontrato alcun effetto dell'infusione di IL-6 ricombinante sull'aspetto della glicemia nonostante l'aumento dei livelli di glucagone55,61.Inoltre, i recettori per IL-6 sono espressi sia nella ghiandola surrenale che in quella pituitaria62, indicando che la miochina IL-6 può orchestrare la produzione di diversi ormoni metabolici influenti, in particolare il cortisolo.Gli studi dimostrano che le infusioni di IL-6 in individui a riposo a concentrazioni fisiologiche promuovono la secrezione di cortisolo61.Pertanto, è possibile che la miochina IL-6 contribuisca al rilascio di cortisolo comunemente osservato durante la PA.Infine, è importante notare che l'IL-6 derivata dagli adipociti sembra supportare anche la lipolisi, specialmente dopo l'attività fisica (Riquadro 1).Il tessuto adiposo bianco (WAT) è una delle principali fonti di produzione di IL-6 a riposo.Durante l'obesità, la produzione di IL-6 avviene principalmente dal WAT viscerale, mentre il WAT sottocutaneo è la fonte primaria negli individui magri140.Simile alla miochina IL-6, l'IL-6 derivata dagli adipociti è sensibile allo stress energetico.Nel WAT viscerale dei roditori obesi, gli adipociti necrotici e ipertrofici inducono la secrezione di IL-6 dalle cellule mieloidi e dagli adipociti circostanti101.Nel WAT sottocutaneo, i segnali intracellulari di stress energetico, come i livelli di cAMP, sembrano indurre IL-6.L'aumento dei livelli di cAMP attraverso l'inibizione della segnalazione IKK-ε e TBK1 non canonica guidata dall'obesità aumenta significativamente i valori plasmatici di IL-6, che poi continuano a inibire la gluceoneogenesi epatica141.Ulteriori prove provengono da uno studio in vitro che ha esposto gli adipociti umani alla stimolazione del recettore β adrenergico, un potente meccanismo per aumentare cAMP142, e ha osservato un aumento di sei volte della secrezione di IL-6143.Nel caso di WAT IL-6 viscerale, il nostro modello prevede che IL-6 aumenti la lipolisi e possibilmente la resistenza all'insulina (vedi discussione nel testo principale) per generare carburante per una risposta infiammatoria.Al contrario, la WAT ​​IL-6 sottocutanea può essere indotta per stimolare ulteriormente la lipolisi in risposta al digiuno o all'attività fisica.Ciò è supportato dall'aumento della WAT ​​IL-6 sottocutanea durante il recupero dell'esercizio144.Notiamo, tuttavia, che l'insulina può anche stimolare la produzione di IL-6 dagli adipociti in vitro attraverso cGMP145, suggerendo che sono necessarie ulteriori ricerche per comprendere le funzioni specifiche del deposito dell'adipocita IL-6.Il passaggio finale nell'allocazione di energia a breve termine diretta dalla miochina-IL-6 è l'aumento dell'assorbimento di energia nelle cellule muscolari scheletriche e la soppressione dell'assorbimento di energia da parte di altri tessuti.Per esplorare questo ruolo della miochina IL-6, valutiamo innanzitutto il suo effetto sull'assorbimento di energia da parte del muscolo prima di passare ai suoi effetti inibitori su altri sistemi di organi.Durante e dopo l'AP, l'assorbimento muscolare del glucosio e la sensibilità all'insulina sono migliorati per soddisfare le richieste energetiche della contrazione muscolare e del recupero muscolare63 e prove da esseri umani e roditori suggeriscono che la miochina IL-6 contribuisce all'aumento della sensibilità all'insulina dopo l'AP.I topi knockout globali per IL-6 (IL-6KO) hanno una compromissione acuta dell'assorbimento di glucosio muscolare dopo l'esercizio e non mostrano miglioramenti nella resistenza all'insulina indotta dalla dieta dopo un regime di allenamento fisico64.Negli esseri umani con obesità e diabete di tipo 2, è stato dimostrato che la miochina IL-6 migliora la secrezione del peptide 1 simile al glucagone dalle cellule alfa del pancreas22,65, contribuendo potenzialmente all'iperinsulinemia osservata nei controlli sani dopo un'intensa PA66.Tuttavia, la durata della segnalazione di IL-6 influenza se IL-6 ha effetti benefici o dannosi.Una meta-analisi di 10 studi ha rilevato che livelli cronicamente elevati di IL-6 erano associati allo sviluppo del diabete di tipo 218.Studi murini e cellulari hanno scoperto che la segnalazione di IL-6 per più di 24 ore induce resistenza all'insulina nel tessuto adiposo ed epatico19,20.Al contrario, altri esperimenti mostrano che dosi di IL-6 simili in grandezza a quelle misurate durante PA promuovono l'assorbimento muscolare di glucosio attraverso il substrato del recettore dell'insulina 1 o l'attivazione della protein chinasi attivata da AMP (AMPK)21,67,68.L'attivazione di AMPK è cruciale per un altro meccanismo di assorbimento del glucosio mediato da IL-6: la traslocazione di GLUT4 nel sarcolemma.In vitro, IL-6 stimola la traslocazione di GLUT4 in modo dose-dipendente attraverso l'attivazione della protein chinasi attivata da AMP (AMPK)67.Tuttavia, nei roditori, la miochina IL-6 sembra avere effetti trascurabili sulla traslocazione GLUT4 indipendente dall'insulina mediata dalla contrazione poiché i livelli di GLUT4 sono simili tra IL-6KO e animali selvatici immediatamente dopo PA69.Nonostante ciò, i topi sottoposti a esercizio a cui è stato iniettato l'anticorpo neutralizzante IL-6 mostrano un'espressione di GLUT4 e un assorbimento di glucosio alterati 24 ore dopo l'attività38.Questa compromissione suggerisce che la miochina IL-6 è particolarmente importante per il recupero muscolare regolando l'assorbimento muscolare di glucosio dopo l'attività.I lipidi sono un'altra importante fonte di energia durante la PA e, sebbene la maggior parte del trasporto lipidico sia convenzionalmente assunto per diffusione, l'assorbimento di acidi grassi può essere regolato in modo acuto dall'espressione relativa dei trasportatori di acidi grassi70.Come nel caso dei trasportatori del glucosio, IL-6 può mediare alcuni degli aumenti dell'espressione e della traslocazione del trasportatore degli acidi grassi osservati durante la PA71.Gli studi hanno scoperto che l'espressione del trasportatore di acidi grassi è compromessa dopo PA nei topi muscolo-specifici (IL-6MKO) e IL-6KO, riducendo il trasporto di acidi grassi nel muscolo64,69.Inoltre, la miochina IL-6 può limitare l'assorbimento di acidi grassi da parte degli adipociti se agisce in modo simile all'IL-6 ricombinante, che sottoregola la lipoproteina lipasi negli adipociti di topo72.Questi risultati sollevano la possibilità che la miochina IL-6 possa sovraregolare l'assorbimento di energia muscolare non solo attraverso l'assorbimento del glucosio ma anche attraverso l'assorbimento degli acidi grassi.Un modo per verificare se la miochina IL-6 alloca energia al muscolo è studiare i suoi effetti sulle prestazioni e sul recupero della PA.Se la miochina IL-6 aumenta l'assorbimento di energia attraverso il muscolo, qualsiasi interruzione dovrebbe ridurre le prestazioni e compromettere il recupero e l'adattamento muscolare.Nei topi IL-6MKO e IL-6KO, questi deficit nelle prestazioni sono facilmente osservabili.Nonostante un'intensità massima di esercizio simile e livelli di attività complessivi giornalieri tra i ceppi di controllo e IL-6KO73, i topi knockout si affaticano più velocemente quando corrono a un'intensità submassimale fino all'esaurimento64,69.Pochi studi hanno esaminato come la carenza di miochina IL-6 influisca sul recupero muscolare e sull'adattamento a ripetuti periodi di esercizio, ma ci sono indizi che gli effetti a valle della miochina IL-6 siano importanti dopo l'AP come lo sono durante l'AP.Il primo grande vantaggio della miochina IL-6 è l'ambiente antinfiammatorio transitorio indotto dopo PA39.Inoltre, IL-6 regola direttamente l'ipertrofia muscolare74, possibilmente attraverso l'induzione di IL-10 e una maggiore polarizzazione dei macrofagi M275.Infatti, i polimorfismi genetici nella regione del promotore del gene IL6 che aumentano i livelli di IL-6 sono stati collegati all'aumento della massa magra negli uomini76.Infine, la segnalazione IL-6–STAT3 può contribuire ad alcuni adattamenti muscolari che si verificano dopo l'allenamento, come l'induzione della biogenesi mitocondriale e l'aumento dell'attività mitocondriale77 guidata da PGC-1α (rif. 78).È interessante notare che questo effetto sembra essere limitato a specifici tessuti muscolari79.Oltre a regolare l'assorbimento di energia e la possibile riparazione all'interno del muscolo, IL-6 ha effetti inibitori sul sistema immunitario, che consente al muscolo di utilizzare più energia somatica liberata durante e dopo l'AP.In particolare, la miochina IL-6 inibisce la produzione monocitaria di TNF-α (rif. 80) e possibilmente IL-1β (rif. 81) mentre induce l'espressione delle principali citochine antinfiammatorie54, vale a dire l'interleuchina 10 (IL-10), l'interleuchina 1 antagonista del recettore (IL-1ra) e recettore solubile del TNF.L'IL-10 è particolarmente importante nell'allocazione dell'energia perché, oltre a limitare l'attività delle cellule immunitarie, l'IL-10 muscolo-specifica aumenta direttamente l'assorbimento del glucosio82.L'IL-6 è più comunemente considerata una citochina proinfiammatoria coinvolta nella risposta immunitaria in fase acuta e nell'infiammazione cronica, ma una prospettiva evolutiva sulla funzione dell'IL-6 nell'allocazione energetica a breve termine getta nuova luce sui suoi ruoli nei moderni ambienti post-industriali.Molte persone oggi nei paesi ad alto reddito si impegnano in livelli molto bassi di PA da moderata a vigorosa (MVPA): meno del 5% degli adulti statunitensi soddisfa la raccomandazione dell'Organizzazione Mondiale della Sanità di 30 minuti al giorno almeno 5 giorni a settimana83 e hanno quasi accesso illimitato a cibi ricchi di energia.Poiché i cacciatori-raccoglitori e le popolazioni agricole non industriali hanno alti livelli di MVPA e disponibilità di energia fluttuante, possiamo dedurre che era normale per gli individui stimolare regolarmente la secrezione di miochina IL-6 per dirigere l'energia verso i muscoli.In assenza di stress energetico indotto da PA per stimolare la secrezione di miochina IL-6, più energia viene immagazzinata sotto forma di grasso che a sua volta guida l'infiammazione cronica.La perdita della normale secrezione di miochine IL-6 negli ambienti moderni contribuisce quindi a una mancata corrispondenza non solo aumentando l'accumulo di energia negli adipociti, ma anche non riuscendo a stimolare la produzione di miochine antinfiammatorie.Il nostro modello proposto di IL-6 come allocazione di energia può essere utilizzato anche per reinterpretare la secrezione di IL-6 durante un altro fenomeno moderno: la secrezione cronica di IL-6 da leucociti o cellule stromali.Nel corso di un'infezione, IL-6 media la transizione dall'invasione dei granulociti al reclutamento di monociti e linfociti nel tessuto infiammato84, rappresentando un passaggio da un'infiammazione dannosa a una difesa patogeno mirata a lunga durata.Tuttavia, quando l'IL-6 viene secreta cronicamente dai tessuti, contribuisce all'infiammazione cronica e alla disregolazione immunitaria.Ad esempio, in presenza di un'altra citochina proinfiammatoria, IL-17, l'eccessiva stimolazione di IL-6 delle cellule stromali induce un ciclo di feedback positivo dell'attivazione di NF-kB e STAT3, che porta a un aumento della produzione di chemochine e a un'infiammazione locale prolungata85.Si ritiene che questo ciclo, chiamato amplificatore IL-6, sia coinvolto nella patogenesi di diverse malattie autoimmuni86.L'IL-6 cronica supporta anche l'autoimmunità e l'infiammazione distorcendo la differenziazione delle cellule T naive verso le cellule T helper di tipo 17 (TH17) a scapito delle cellule T (Treg) anti-infiammatorie87.Nel midollo osseo, IL-6 migliora la mielopoiesi88 e aumenta la mobilizzazione dei neutrofili in circolazione89, suggerendo che livelli cronicamente elevati di IL-6 sostengono il reclutamento dei leucociti nei tessuti infiammati.Da un punto di vista energetico, l'attivazione immunitaria impone un grande carico metabolico sull'organismo sia in modo acuto che cronico.È noto da tempo che l'infiammazione regola l'allocazione di energia a breve termine verso il sistema immunitario attraverso l'insulino-resistenza90.Tuttavia, l'identità delle citochine che dirigono l'allocazione di energia a breve termine durante l'infiammazione è ancora una questione aperta.Sulla base del nostro modello di IL-6, ipotizziamo che IL-6 aiuti a mantenere l'allocazione di energia a breve termine verso il sistema immunitario durante l'infiammazione cronica.Per valutare questa ipotesi, passiamo ora al ruolo metabolico dell'IL-6 nelle malattie infiammatorie croniche, come l'AR o la malattia di Castleman.Ad esempio, gli aumenti basali di IL-6 inducono perdita di peso e cachessia nell'AR.IL-6, in combinazione con altre citochine proinfiammatorie come TNF-α e IL-1β, promuove il catabolismo muscolare91, che può supportare la risposta immunitaria in corso.Un ulteriore supporto per l'ipotesi dell'IL-6 come allocatore di energia durante l'infiammazione cronica viene dai dati sui cambiamenti metabolici che si verificano durante i blocchi dell'IL-6 che vengono utilizzati per trattare le persone con AR e malattia di Castleman.L'uso del blocco del recettore IL-6 è una terapia terapeutica rivoluzionaria indiscutibile per l'AR e altre malattie infiammatorie.Tuttavia, è anche ben documentato che la somministrazione di inibitori della via dell'IL-6 è associata ad un aumento del peso corporeo92 e della massa magra91,93 negli individui con AR e malattia di Castleman.È importante sottolineare che uno studio su persone con AR ha documentato un cambiamento nella distribuzione del grasso corporeo, caratterizzato da una diminuzione del grasso viscerale e un aumento del grasso sottocutaneo91.Dato che il grasso sottocutaneo è meno attivo, ciò solleva la possibilità che IL-6 stia trasportando il grasso corporeo in depositi facilmente accessibili.Inoltre, i blocchi dell'IL-6 spesso provocano un aumento del colesterolo totale e delle lipoproteine ​​a bassa densità93,94.È importante sottolineare che questo effetto è dovuto a una diminuzione del catabolismo del colesterolo sierico95, piuttosto che a un aumento della produzione di colesterolo.Infine, uno studio recente ha riportato che la somministrazione di tocilizumab può migliorare la resistenza all'insulina e diminuire l'HbA1c96, ma questi risultati non possono essere replicati91,93.Questi effetti del blocco del recettore dell'IL-6 nell'uomo sono generalmente compatibili con le osservazioni in modelli sperimentali, dimostrando che i topi carenti di IL-6 sviluppano un'obesità a esordio maturo97.È improbabile una corrispondenza perfetta tra gli effetti di un blocco dell'IL-6 nell'uomo e il fenotipo dei topi IL-6KO perché gli studi sull'uomo hanno un metabolismo di base diverso a causa dell'infiammazione della malattia sottostante.Nonostante ciò, i dati dei blocchi dell'IL-6 supportano l'ipotesi che l'IL-6 sia cruciale nel fornire l'energia, in particolare il colesterolo e il grasso, per alimentare l'infiammazione cronica nell'AR.int.J.Clin.Nat.Med.Nat.Med.J.Clin.PubMed PubMed Central Google ScholarEuro.J. esp.Med.Euro.J. esp.Med.int.Euro.Med.Comune.Corr.J.Clin.J.Clin.PubMed PubMed Central Google ScholarComune.esp.Med.int.Med.Euro.Scienziato della vitaPubMed PubMed Central Google Scholarint.Anna.PubMed PubMed Central Google ScholarNat.Med.Euro.Nat.Comune.Nat.Med.Euro.appl.comp.Euro.PubMed PubMed Central Google ScholarPubMed PubMed Central Google Scholaresp.Med.PubMed PubMed Central Google ScholarCorr.Nat.Comune.J.Clin.PubMed PubMed Central Google ScholarMed.Puoi anche cercare questo autore in 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